Darobactin ist ein vielversprechender Kandidat für die Entwicklung neuer, resistenzbrechender Antibiotika, denn es verfügt über einen außergewöhnlichen Wirkmechanismus und ein breites Wirkspektrum. In einer aktuellen Studie haben DZIF-Wissenschaftler:innen am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) gezeigt, dass im Labor vorgenommene Veränderungen des Darobactin-Moleküls positive Auswirkungen auf die antibakterielle Aktivität und die pharmakokinetischen Eigenschaften der neuen Wirkstoffklasse haben. Die Ergebnisse wurden nun im Journal of Medicinal Chemistry vorgestellt.

Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.

Die Entwicklung neuer, wirksamer Medikamente ist unerlässlich

„Darobactin ist ein antimikrobieller Wirkstoff und besteht aus sieben miteinander verbundenen Aminosäuren, die ein so genanntes Heptapeptid bilden. Dessen Besonderheit liegt darin, dass es mit einem neuen, klinisch bisher ungenutzten Wirkmechanismus und einem breiten Wirkspektrum gegen gramnegative Krankheitserreger ausgestattet ist“, erläutert Carsten Seyfert, Erstautor der aktuellen Veröffentlichung.
Viele handelsübliche Antibiotika haben ihre Wirkung verloren, weil bakterielle Krankheits-erreger Resistenzen ihnen gegenüber entwickelt haben. Die meisten neuen Antibiotika sind Weiterentwick¬lungen bekannter Wirkstoffklassen, bei denen gleichbleibt, an welcher Stelle sie an ihr Ziel, das Bakterium, binden. „Altbekannte“ Wirkmechanismen wiederum bergen die Gefahr von Kreuzresistenzen, d. h, die Unempfindlichkeit der Bakterienart auch gegenüber dem neu entwickelten Medikament. Anders bei Darobactinen: Sie binden und blockieren eine bislang unbekannte Zielstruktur namens BamA, ein essenzielles Zellwandprotein für gramnegative Bakterien, denn es ist für die Erneuerung bakterieller Membranproteine wichtig. BamA ist im Sinne sich entwickelnder Resistenzen also „Neuland“ und somit ein echter Hoffnungsträger.

Potenzial, gegen schwere Infektionen zum Einsatz zu kommen

Die Forscher:innen hatten durch Strukturaufklärungen kürzlich die Interaktion, sprich das Bindeverhalten einiger neuer Darobactin-Derivate an BamA genauer studiert (insbesondere von dem Derivat D9 und dem aktuellen Frontrunner D22). Am Computer modellierten sie nun Änderungen an zuvor wenig studierten Positionen einzelner Aminosäuren des Darobactins. Dabei fiel auf, dass zusätzliche Interaktionsfläche mit der Bindestelle am Zielprotein BamA erzeugt werden kann. Ob dies zu einer effektiveren Blockierung des BamA-Komplexes führt und mit einer gesteigerten Aktivität einhergeht, wollten die Expert:innen in der vorliegenden Studie nun experimentell untersuchen.

Sie nahmen im Labor biosynthetische Veränderungen an den Darobactin-Molekülen vor und untersuchten diese auf ihre antibakterielle Aktivität hin. Die vielversprechendsten Modifikationen einzelner Aminosäuren des Darobactin-Heptapeptids haben Derivate hervorgebracht, die in vitro, also im Laborversuch, eine Wirksamkeit gegen von der WHO als kritisch priorisierte und oftmals multiresistente Krankheitserreger wie Escherichia coli, Acinetobacter baumannii oder Pseudomonas aeruginosa zeigen. Somit haben Darobactine das Potenzial, in Zukunft auch im Menschen gegen schwere bakterielle Infektionen eingesetzt zu werden. Möglicherweise können sie bestehende Resistenzen brechen und Patientenleben retten. Besonders stach das Derivat D69, das in seiner In-vitro-Aktivität vergleichbare Werte wie das zurzeit beste Derivat D22 zeigte.

Für die beiden vielversprechendsten Derivate D22 und D69 untersuchten die Wissenschaftler:innen auch die Pharmakokinetik. Hierfür wählten sie das so genannte In-vitro-ADMET-Model aus, das Prof. Anna Hirsch (HIPS) und Prof. Thomas Marlovits (CSSB Hamburg) und ihre Teams ermöglichten. Die Ergebnisse der ADMET-Profilierung lassen Rückschlüsse auf die Absorption im Blutkreislauf, Verteilung im Körper, Verstoffwechselung sowie Ausscheidung von Darobactin ziehen und sind hilfreich, um spätere Tiermodelle zu planen.

Als nächstes sollen nun die In-vitro-Ergebnisse der aktuellen Studie in vivo im Tiermodell bestätigt und die Produktionskosten reduziert werden, um die neue Antibiotika-Klasse der Darobactine auch für eine industrielle Verwertung attraktiv zu halten.

Im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) entwickeln bundesweit mehr als 500 Forschende aus 35 Institutionen gemeinsam neue Ansätze zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Infektionskrankheiten. Ziel ist die sogenannte Translation: die schnelle, effektive Umsetzung von Forschungsergebnissen in die klinische Praxis. Damit bereitet das DZIF den Weg für die Entwicklung neuer Impfstoffe, Diagnostika und Medikamente gegen Infektionen. Mehr Informationen finden Sie unter www.dzif.de.

Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland

Das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken wurde im Jahr 2009 vom HZI und der Universität des Saarlandes gemeinsam gegründet. Forschende am HIPS entwickeln experimentelle und computergestützte Ansätze und wenden diese an, um neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten zu identifizieren, sie für den Einsatz im Menschen zu optimieren und zu untersuchen, wie sie an ihren Wirkort transportiert werden können. Ein besonderer Schwerpunkt des Instituts liegt auf mikrobiellen Naturstoffen aus Bodenbakterien und der menschlichen Mikrobiota sowie auf innovativen Ansätzen der medizinischen Chemie. www.helmholtz-hips.de

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

Wissenschaftler:innen am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen in Braunschweig und an anderen Standorten in Deutschland bakterielle und virale Infektionen sowie die Abwehrmechanismen des Körpers. Sie verfügen über fundiertes Fachwissen in der Naturstoffforschung und deren Nutzung als wertvolle Quelle für neuartige Anti-Infektiva. Als Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) betreibt das HZI translationale Forschung, um die Grundlagen für die Entwicklung neuartiger Therapien und Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten zu schaffen. www.helmholtz-hzi.de

Originalpublikation:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01660

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