Neue Forschungsarbeit aus der Klinischen Forschungsgruppe „CATCH ALL“ an CAU und UKSH identifiziert genetische Ursachen für Behandlungsresistenzen bei der BCP-ALL

Krebsforschende am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, und an der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben in einer neuen Forschungsarbeit zu den genetischen Ursachen der Akuten Lymphoblastischen Leukämie (ALL) Ansätze für eine verbesserte Therapie von erwachsenen Blutkrebspatientinnen und -patienten beschrieben. Kinder, aber auch Erwachsene jeden Lebensalters, erkranken an dieser Form der Leukämie. Sie geht von bösartig entarteten Vorläuferzellen bestimmter weißer Blutkörperchen aus und verursacht eine schnell fortschreitende Verminderung der Knochenmarksfunktion und damit eine gestörte Blutbildung. Unbehandelt kann sie innerhalb kurzer Zeit zum Tod führen. Die häufigste Form dieses Blutkrebses ist die sogenannte B-Vorläufer-ALL (BCP-ALL), rund 500 Erwachsene in Deutschland erhalten jährlich neu diese Diagnose. Während im Kindesalter etwa 90 Prozent der Patientinnen und Patienten eine BCP-ALL überleben, sinkt diese Quote auf nur etwa 40 Prozent bei Erwachsenen.

Im Rahmen der neuen, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Klinischen Forschungsgruppe (KFO) „CATCH ALL – Heilungsperspektive für alle Erwachsenen und Kinder mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL)“ gelang es den Klinikerinnen, Klinikern und Forschenden um Professorin Claudia Baldus und Dr. Lorenz Bastian aus der Klinik für Innere Medizin II mit den Schwerpunkten Hämatologie und Onkologie am UKSH, Campus Kiel, bislang unbekannte genetische Risikofaktoren als Ursache für Therapieresistenzen bei BCP-ALL-Betroffenen im Erwachsenenalter zu identifizieren. Den Forschenden, die im Universitären Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH) am UKSH und im Kiel Oncology Network (KON) an der CAU organisiert sind, wiesen zudem auf neuartige Ansätze für verbesserte Präzisions-Therapien bei dieser Gruppe von Betroffenen hin, die auf einer Kombination aus Antikörper-Immuntherapie und Stammzelltransplantationen beruhen. Ihre neuen Ergebnisse, die auch Ausdruck einer übergreifenden Zusammenarbeit mit dem Institut für Klinische Molekularbiologie von CAU und UKSH sowie dem UKSH, Campus Lübeck, sind, veröffentlichten die Kieler Forschenden gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der GMALL-Studiengruppe kürzlich in der Fachzeitschrift Leukemia.

Diversität der genetischen Krankheitsursachen

Die BCP-ALL hängt mit diversen risikobehafteten Genveränderungen zusammen, die sich auf molekularer Ebene in verschiedenen Subtypen der Erkrankung äußern können. Für bis zu 15 Prozent der Betroffenen gelang bislang jedoch keine Zuordnung zu einer dieser etablierten Kategorien. „Daher gingen wir davon aus, dass es weitere noch unerkannte Einflussfaktoren für die Entstehung der BCP-ALL geben muss – insbesondere bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, die bisher weniger intensiv untersucht wurden als betroffene Kinder“, sagt KFO-Mitglied Bastian.

„Wir nutzten erstmals einen neuartigen, auf maschinellem Lernen beruhenden Ansatz, um neue molekulare Subtypen der BCP-ALL anhand sogenannter Genexpressionsprofile charakterisieren zu können“, erklärt Bastian, Erstautor der neuen Studie. So gelang es, mittels solcher Transkriptomsequenzierungen von knapp 600 erwachsenen BCP-ALL-Betroffenen in über 90 Prozent der Fälle einen der Erkrankung zugrundeliegenden molekularen Treiber-Mechanismus zu identifizieren. Im Fall der neu beschriebenen Subgruppe handelt es sich um eine sogenannte Genfusion aus zwei benachbarten Genen (UBTF und ATXN7L3), die zu einer schwerwiegenden Störung der normalen Genregulation führt.

„Die Erkennung dieser Genveränderungen bei Patientinnen und Patienten liefert einen Ansatz für die frühzeitige Diagnose dieser diversen Unterform der Leukämie. Bei den Betroffenen der neuen identifizierten Subgruppe zeigt sich zudem, dass mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens der Erkrankung nach einer Therapie zu rechnen ist“, erklärt Bastian.

Notwendigkeit präziserer Therapieansätze

Die neuen Forschungsergebnisse zeigen eine eingeschränkte Wirksamkeit von Chemotherapie bei diesem Subtyp der BCP-ALL. „Bei den Betroffenen ist eine Intensivierung der Behandlung gegenüber derzeitigen Standardtherapien notwendig. Dazu stehen vielversprechende Ansätze bereit, die auf einer Kombination von Antikörper-Immuntherapie und beziehungsweise oder allogener Stammzelltransplantation beruhen. „Diese Behandlungsstrategien könnten die Überlebenschancen der Betroffenen auf das Niveau erwachsener ALL-Patienten anheben, die nicht von der genetischen Besonderheit dieser molekularen Subgruppe betroffen sind“, sagt Bastian.

Neue Leukämie-Therapien in die klinische Anwendung bringen

Die neue Veröffentlichung ist ein erstes Ergebnis der zu Beginn dieses Jahr gestarteten KFO „CATCH ALL“, für die die DFG rund fünf Millionen Euro zur Verfügung stellt. Die am Projekt beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler arbeiten gemeinsam mit Ärztinnen und Ärzten daran, vielversprechende Therapieansätze in eine erfolgreiche klinische Anwendung zu überführen. „Die neuen Forschungsergebnisse liefern einen wichtigen Beitrag für eine Verbesserung der präzisions-onkologischen Diagnostik und Therapie der Akuten Lymphoblastischen Leukämie. Insgesamt wollen wir so eine Verbesserung der Heilungschancen für Patientinnen und Patienten aller Altersgruppen erreichen“, betont KFO-Sprecherin Baldus. „Neben den wissenschaftlichen und klinischen Erkenntnissen zeigt unsere Arbeit den Wert der fruchtbaren Kooperation von Forschenden und Klinikerinnen und Klinikern im Rahmen des Kiel Oncology Network an der CAU, das ebenfalls ein wichtiges Forum des wissenschaftlichen Austauschs in der Onkologie darstellt“, so Baldus weiter.

Originalpublikation:

Lorenz Bastian, Alina M. Hartmann, Thomas Beder, Sonja Hänzelmann, Jan Kässens, Miriam Bultmann, Marc P. Hoeppner, Sören Franzenburg, Michael Wittig, Andre Franke, Inga Nagel, Malte Spielmann, Niklas Reimer, Hauke Busch, Stephan Schwartz, Björn Steffen, Andreas Viardot, Konstanze Döhner, Mustafa Kondakci, Gerald Wulf, Knut Wendelin, Andrea Renzelmann, Alexander Kiani, Heiko Trautmann, Martin Neumann, Nicola Gökbuget, Monika Brüggemann and Claudia D. Baldus (2022): UBTF::ATXN7L3 gene fusion defines novel B cell precursor ALL subtype with CDX2 expression and need for intensified Treatment. Leukemia First published: 9. April 2022,
https://doi.org/10.1038/s41375-022-01557-6

Weitere Informationen:

http://www.uksh.de/med2-kiel
http://www.uksh.de/uccsh
http://www.kon.uni-kiel.de

Foto: Pexels/ Polina Tankilevitch